Uitgelicht

Vaccins en bijwerkingen: overwegingen over causale relaties

Geschreven door Dick Bijl

Via de media bereiken ons de laatste tijd regelmatig berichten dat mensen vrij snel na toedienen van een vaccin overlijden. Het gaat vaak om ouderen met bijkomende aandoeningen, kwetsbare ouderen, maar ook gezonde volwassenen. Inmiddels gaat het om meerdere honderden mensen wereldwijd. Ook worden ernstige bijwerkingen, zoals trombose, in verband gebracht met vaccinaties. Overheden en bijwerkingencentra reageren veelal dat men deze sterfgevallen en de relatie met vaccintoediening zal onderzoeken, maar dat causale relaties niet te trekken zijn. Wat is de achtergrond van deze onduidelijke communicatie en wat moeten burgers hiermee?

Dit is een tweede artikel over coronavaccins van Dick Bijl, voormalig hoofdredacteur van het Geneesmiddelenbulletin. Het eerste is hier te vinden onder ‘Stand van zaken Coronavaccins eind januari 2021’.

Criteria voor causaliteit

Het is voor het vaststellen of een bepaalde lichamelijke of psychische reactie inderdaad door een medicijn/vaccin is veroorzaakt, van belang of een oorzakelijk ofwel causaal verband aannemelijk valt te maken. De praktijk blijkt helaas weerbarstig, want het is erg moeilijk om zo’n verband aan te tonen. In beschrijvingen in de wetenschappelijke literatuur van individuele patiënten die een bijwerking kregen en ook bij meldingen bij nationale bijwerkingencentra is bijna nooit duidelijk of een oorzakelijk verband aannemelijk is gemaakt.

Een oorzakelijk verband kan aannemelijk gemaakt en zelfs bewezen worden als de bijwerking verdwijnt als het medicijn wordt gestaakt (dechallenge) en terugkomt als opnieuw met het medicijn wordt begonnen (rechallenge). Het moge duidelijk zijn dat deze gang van zaken niet toepasbaar is bij onomkeerbare situaties, zoals na een vaccinatie en al helemaal niet als het om overlijden gaat. Deze procedure is met name van toepassing als het om kortdurende en niet al te ernstige bijwerkingen gaat, zoals huiduitslag, hoofdpijn of gewrichtspijn.

Als meldingen over bijwerkingen zich opstapelen wordt het lastiger deze te negeren. Voor analyse van de relatie tussen bijwerkingen en toediening van een medicijn/vaccin staan een aantal instrumenten ter beschikking, zoals de Naranjo-score en de criteria van Sir Bradford Hill. Deze bespreek ik hieronder, maar eerst ga ik in op hoe bijwerkingen gewoonlijk in klinisch onderzoek worden vastgesteld.

Categorieën van wetenschappelijk bewijs

Evenals dat met onderzoeken naar werkzaamheid van behandelingen of medicijnen in de geneeskunde het geval is, is er ook voor onderzoek naar bijwerkingen een indeling gemaakt op basis van het beste wetenschappelijke bewijs. Deze is hieronder weergegeven.

  1. Gerandomiseerd onderzoek of meta-analysen daarvan
  2. Observationeel onderzoek: patiëntcontrole- en cohortonderzoek
  3. Uitgebreide meldingen bij bijwerkingencentra en gegevens uit postmarketingonderzoek
  4. Gegevens uit de registratietekst
  5. Casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingencentra
  6. Mening van deskundigen en gegevens ontleend aan leerboeken en overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding

Gerandomiseerd en observationeel onderzoek

Allereerst het verschil tussen gerandomiseerd en observationeel onderzoek. In gerandomiseerd onderzoek worden patiënten die voldoen aan in- en uitsluitcriteria aselect ofwel at random verdeeld over twee behandelcondities waarvan er één meestal de placebocontrole is. Het enige verschil tussen twee behandelgroepen in een gerandomiseerd onderzoek is, als de groepen groot genoeg zijn en de patiënten geen belangrijke verschillen laten zien op voorspellende factoren, het medicijn en de placebo. Verschillen in bijwerkingen worden dan toegeschreven aan het farmacologische effect van het medicijn. Verschillen in bijwerkingen in de grote gepubliceerde onderzoeken met de coronavaccins kunnen met een grote mate van zekerheid aan de vaccins worden toegeschreven. Uiteraard geldt dit alleen als het onderzoek volgens de regels der kunst is opgezet en uitgevoerd. Het is bekend dat de industrie hier vaak niet goed de hand aan houdt, waardoor onderzoeksuitkomsten vertekend zijn en onbetrouwbaar worden. In de Verenigde Staten worden hierover regelmatig juridische processen gevoerd.

Er is wel een bedenking, de genoemde onderzoeken zijn in eerste instantie opgezet om werkzaamheid aan te tonen. Werkzaamheid is de primaire uitkomstmaat en daar worden de statistische berekeningen op toegepast. Verschillen in bijwerkingen worden vrijwel niet getoetst in deze onderzoeken. Deze beperking is inherent aan deze onderzoeken, het is echter iets wat we hebben afgesproken. Als men specifiek een verschil in bijwerkingen tussen twee medicijnen wil onderzoeken, dan moet dat de primaire uitkomstmaat zijn en kan men daar de statistische analysen op toepassen. Dergelijk onderzoek vindt maar weinig plaats.

De onderzoeken van de coronavaccins die in de afgelopen maanden gepubliceerd zijn, vermelden de meest voorkomende bijwerkingen.1-3 Deze gegevens zijn ook opgenomen in de productinformaties van de vaccins.4-6 Deze productinformatie is een samenvatting van de gegevens die de fabrikant heeft aangeleverd om een, in dit geval, voorlopige handelsvergunning te krijgen. Het wordt gemaakt door de fabrikant in samenwerking met de registratieautoriteit.

Een nadeel van gerandomiseerd onderzoek is dat men weinig voorkomende bijwerkingen niet kan vaststellen, eenvoudigweg omdat er meestal te weinig patiënten aan deelnemen.

In dat geval kan men gebruikmaken van observationeel onderzoek. Daarbij worden patiënten niet at random verdeeld over twee behandelgroepen, maar vergelijkt men groepen patiënten die het medicijn/vaccin hebben gebruikt met groepen die het niet hebben gebruikt. Er is geen zekerheid dat de groepen volledig vergelijkbaar zijn en dat kan de uitkomst van het onderzoek beïnvloeden. De reden is dat de factoren die de uitkomst beïnvloeden, de prognostische factoren zoals leeftijd, geslacht, comorbiditeit en comedicatie, niet door het toeval zijn verdeeld maar door andere factoren. Belangrijke vormen van observationeel onderzoek zijn het cohortonderzoek en het patiëntcontrole-onderzoek.

Als men met deze vormen van observationeel onderzoek onvoldoende antwoorden kan vinden, dan worden gegevens gebruikt die bij bijwerkingenturfcentra zijn gemeld. Dit is één van de laagste vormen van wetenschappelijk bewijs (zie kader). Dat heeft te maken met het feit dat belangrijke informatie voor het interpreteren van de meldingen ontbreekt. Zo weten we vaak niet hoeveel patiënten überhaupt het medicijn in een bepaalde onderzoeksperiode hebben gebruikt en evenmin de doseringen die worden gebruikt. Ook weten we niet hoe compleet de meldingen zijn omdat het melden van bijwerkingen niet verplicht is, zowel artsen en patiënten er vaak niet aan denken en artsen meestal wel iets beters te doen hebben dan nog meer formulieren invullen. Het is gebruikelijk, maar geen nieuws, dat bijwerkingencentra meldingen over bijwerkingen vaak niet kunnen of durven interpreteren vanwege het ontbreken van nadere gegevens. Dat is op zich wel begrijpelijk maar wordt vaak ook gebruikt om juridische verantwoordelijkheid te ontlopen (zie hieronder). Causaal interpreteren is al helemaal niet aan de orde.

In gerandomiseerd onderzoek wordt vaak aangegeven dat bepaalde bijwerkingen niet kunnen worden toegeschreven aan het onderzochte medicijn. Helaas ontbreekt de onderbouwing van dergelijke claims en wordt dus niet duidelijk waarom dat zo is. Het onderzoek naar die relaties tussen bijwerkingen en medicijnen wordt meestal uitgevoerd door onderzoekers met banden met de fabrikant, hetgeen onwenselijk is en ook onbetrouwbaar.

Fabrikanten zijn heel slim in het zo positief mogelijk weergegeven van het bijwerkingenprofiel van hun medicijnen/vaccins. Bij het onderzoek naar de HPV-vaccins kregen personen in de controlegroep niet een placebo maar een hepatitisvaccin en de registratieautoriteit vond dat goed. Wat je als gebruiker wilt weten is wat het werkelijke bijwerkingenprofiel is, niet in vergelijking met een hepatitisvaccin maar in vergelijking met placebo. Door het te vergelijken met een hepatitisvaccin werd een groot deel van het verschil in bijwerkingen weggetoverd.7 In het onderzoek met de virusremmer oseltamivir (Tamiflu®) vonden onderzoekers van Cochrane aanwijzingen dat er in de placebotabletten actieve stoffen zaten die voor meer bijwerkingen zorgden dan een echte placebo.8

Typen bijwerkingen

Er worden over het algemeen twee typen bijwerkingen van medicijnen/vaccins onderscheiden. Type I-(type A)-bijwerkingen zijn voorspelbare reacties die op grond van de farmacologische eigenschappen van het medicijn/vaccin zijn te verklaren. Dit type bijwerking is doorgaans dosisafhankelijk. Bij type II-(type B)-bijwerkingen gaat het om een ongewone en onvoorspelbare reactie die niet kan worden verklaard door de farmacologische eigenschappen van het medicijn/vaccin als het in een gebruikelijke dosering wordt gebruikt. Vaak gaat het om immunologische reacties. Vooral deze type-B-bijwerkingen zijn een bron van zorgen bij de huidige vaccins, vooral omdat ze onvoldoende zijn onderzocht. 

Naranjo-score9

Een manier om een indruk te krijgen over de relatie tussen het gebruik van een medicijn en een bijwerking is de Naranjo-score, ontwikkeld door de Chileen Naranjo in 1981.10 Deze is gebaseerd op de challenge-dechallenge-rechallenge-proef. Naranjo gebruikte vier categorieën om de waarschijnlijkheid van de relatie tussen bijwerkingen en medicijnen in te delen: zeker, waarschijnlijk, mogelijk en twijfelachtig. De indeling in categorieën was gebaseerd op tien criteria (tabel 1). Hoe hoger de score hoe waarschijnlijker het is dat de reactie is veroorzaakt door het verdachte medicijn. De Naranjo-score is oorspronkelijk ontwikkeld voor gebruik in ziekenhuizen, maar is in de eerste lijn niet onderzocht op betrouwbaarheid.

Tabel 1. Waarschijnlijkheidsschaal van bijwerkingen. (Tekst loopt verder)

Beoordelingscriteria ja nee weet niet
1. Zijn er eerder overtuigende rapporten gepubliceerd over deze reactie? +1 0 0
2. Trad de reactie op nadat het verdachte medicijn was toegediend? +2 -1 0
3. Verbeterde de reactie nadat het gebruik van het medicijn was gestaakt of een specifieke antagonist was toegediend (dechallenge)? +1 0 0
4. Kwam de reactie weer terug nadat het medicijn opnieuw was toegediend (rechallenge)? +2 -1 0
5. Zijn er andere oorzaken dan het medicijn die op zichzelf de reactie kunnen hebben veroorzaakt? -1 +2 0
6. Kwam de reactie weer terug nadat een placebo was toegediend? -1 +1 0
7. Werd het medicijn aangetoond in het bloed (of andere lichaamsvloeistoffen) in concentraties waarvan bekend is dat ze toxisch zijn? +1 0 0
8. Was de reactie ernstiger als de dosis werd verhoogd of minder ernstig als de dosis werd verlaagd? +1 0 0
9. Had de patiënt een overeenkomstige reactie op hetzelfde of gelijkende medicijnen bij eerdere blootstellingen? +1 0 0
10. Kon de reactie worden bevestigd door enig objectief bewijs? +1 0 0

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft definities en criteria geformuleerd voor de causaliteit van medicijnreacties.11 Een reactie geldt als zeker als er een plausibele tijdsrelatie bestaat tussen het optreden van de reactie en het toedienen van het medicijn (punt 2) en er geen andere verklaring voor de reactie is (punt 5). Voorts dient er een positieve ’dechallenge’ (punt 3) te zijn die bovendien klinisch aannemelijk moet zijn en een positieve ‘rechallenge’ (punt 4) die farmacologisch aangetoond of herkend wordt.

Een reactie geldt als waarschijnlijk als er een plausibele relatie bestaat met het tijdstip van inname, er geen andere verklaring is voor de reactie en de reactie op dechallenge klinisch aannemelijk is. Een rechallenge is niet gedaan of het resultaat is onbekend bij deze categorie.

Een reactie geldt als mogelijk als er een plausibele relatie bestaat met het tijdstip van inname, er andere verklaringen (aandoeningen of medicijnen) mogelijk zijn voor de reactie en de reactie op dechallenge ontbreekt of niet duidelijk is.

Een reactie geldt als twijfelachtig als de relatie met het tijdstip van inname onwaarschijnlijk is, er andere verklaringen (aandoeningen of medicijnen) zijn voor de reactie en de reactie niet verbetert na dechallenge. Ten slotte onderscheidt de WHO de categorieën niet-geclassificeerd en niet vast te stellen.11

Tegenwoordig wordt de onderstaande indeling van de Naranjo-score in toenemende mate gebruikt:

Zeker                        ≥9

Waarschijnlijk         5-8

Mogelijk                   1-4

Twijfelachtig            ≤0

Ofschoon deze indeling niet door Naranjo is ontworpen, wordt deze tegenwoordig veelvuldig toegepast om de waarschijnlijkheid van bijwerkingen te bepalen. Dat betreft onder meer organisaties die zich met de beoordeling van bijwerkingen bezighouden. Ook redacties van medische tijdschriften vragen wel om een dergelijke causaliteitsbeoordeling als casuïstische mededelingen worden aangeboden betreffende een mogelijke bijwerking. In de dagelijkse zorg ligt het waarschijnlijk minder voor de hand om deze schaal toe te passen, met name ook omdat deze score niet is gevalideerd voor gebruik in de eerste lijn. Ook worden klinische aspecten, zoals bevindingen bij lichamelijk onderzoek en aanvullende onderzoeken, slechts in beperkte mate weergegeven waardoor er een risico bestaat op schijnzekerheid. Een eigen interpretatie van de gegevens blijft aangewezen.

Criteria van Bradford Hill

De Britse statisticus Sir Bradford Hill heeft in de jaren zestig criteria opgesteld om causale relaties tussen bepaalde voorvallen ofwel veronderstelde oorzaken en bepaalde effecten aannemelijk te maken. Deze kunnen worden toegepast op observationeel onderzoek en ook op bijwerkingen bij bijwerkingencentra. Hieronder staan de 9 criteria.12

  1. Sterkte (effectgrootte): een klein verband betekent niet dat er geen oorzakelijk effect is, maar hoe groter het verband, des te waarschijnlijker is het dat het oorzakelijk is.
  2. Consistentie (reproduceerbaarheid): consistente bevindingen die door verschillende personen op verschillende plaatsen met verschillende monsters worden waargenomen, versterken de kans op een effect.
  3. Specificiteit: oorzaak is waarschijnlijk als er een zeer specifieke populatie is op een specifieke plaats en ziekte zonder andere waarschijnlijke verklaring. Hoe specifieker een verband tussen een factor en een effect is, hoe groter de kans op een oorzakelijk verband.
  4. Tijdelijkheid: het effect moet achter de oorzaak plaatsvinden (en als er een verwachte vertraging is tussen de oorzaak en het verwachte effect, dan moet het effect na die vertraging optreden).
  5. Biologische gradiënt (dosis-responsrelatie ): een grotere blootstelling zou in het algemeen tot een grotere incidentie van het effect moeten leiden. In sommige gevallen kan de loutere aanwezigheid van de factor het effect echter activeren. In andere gevallen wordt een omgekeerde verhouding waargenomen: grotere blootstelling leidt tot lagere incidentie.
  6. Plausibiliteit: Een plausibel mechanisme tussen oorzaak en gevolg is nuttig (maar Hill merkte op dat de kennis van het mechanisme beperkt is door de huidige kennis).
  7. Coherentie: Coherentie tussen epidemiologische en laboratoriumbevindingen verhoogt de kans op een effect. Hill merkte echter op dat “… gebrek aan dergelijk [laboratorium] bewijs het epidemiologische effect op associaties niet teniet kan doen”.
  8. Experiment: “Soms is het mogelijk om een beroep te doen op experimenteel bewijs”.
  9. Analogie : het gebruik van analogieën of overeenkomsten tussen de waargenomen associatie en andere associaties.

Door deze criteria te gebruiken werd het verband tussen roken en lonkanker aannemelijk gemaakt. Bij het beoordelen van de tromboses na vaccinatie kunnen deze criteria worden toegepast.

 Rekenkundige verschillen met placebo

Een derde, en dat is de meest gebruikelijke, manier om de relatie tussen een medicijn/vaccin en bijwerkingen te bepalen is een rekenkundige. In onderzoeken worden de verschillen in bijwerkingen vaak vergeleken met placebo. Dan worden rekenkundige verschillen getoetst, dus of een verschil statistisch significant is in vergelijking met placebo. Als het verschil een bepaalde grenswaarde niet overschrijdt, dan zijn de bijwerkingen niet van belang omdat ze bij placebo in vergelijkbare mate voorkomen en kunnen ze niet aan de medicijnen worden toegeschreven.

Deze werkwijze past het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) ook toe bij de analyse van bijwerkingen. Velen hebben hier de nodige twijfels bij, daar heb ik elders al over geschreven.

Hoe dan ook kan men deze analyse niet toepassen als het gaat om sterfte. Hier ga ik in de beschouwing nader op in.

Rol van Lareb

Fabrikanten is er veel aangelegen om hun middelen mooier voor te stellen dan ze in werkelijkheid zijn. Dat gebeurt niet alleen door de werkzaamheid te overdrijven, maar ook door de risico’s van middelen te bagatelliseren of in sommige gevallen zelfs te verduisteren.

Evenals bij de registratie van medicijnen en vaccins, is het toezicht op en de controle van bijwerkingen niet goed geregeld. De belangrijkste belemmeringen voor het goed functioneren van Lareb zijn: financiële afhankelijkheid van de farmaceutische industrie, afwezigheid van transparantie, gebrek aan betrouwbare en representatieve gegevens, en het negeren van waardevolle wetenschappelijke bronnen. Ik heb dit uitgebreid besproken in Het pillenprobleem.13

Tot 2014 kon je op de website van Lareb details vinden over bijwerkingen van nieuwe medicijnen. Deze transparantie bezorgde Lareb een goede naam. In 2014 heeft Lareb een ander beleid aangenomen en worden details over bijwerkingen beschouwd als bedrijfsgeheim van de fabrikanten en niet meer gecommuniceerd naar de bevolking. Onafhankelijke controle van bijwerkingen is daarmee onmogelijk geworden.

Het gebrek aan openheid, de indirecte afhankelijkheid van de farmaceutische industrie en het niet zelfstandig kunnen opereren maakt dat Lareb, evenals het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), mijns inziens niet gekwalificeerd kan worden als wetenschappelijk instituut. Toch is dat wel wat het publiek verwacht en ook mag verwachten van overheidsinstellingen die zich erop beroepen de veiligheid van medicijnen in Nederland te bewaken.

Leren van fouten?

Tijdens de pandemie van de Mexicaanse griep concludeerde Lareb dat op basis van hun eigen onderzoek en analysen tijdens de vaccincampagnes geen nieuwe onbekende bijwerkingen van de vaccins aan het licht waren gekomen.

Die conclusie bleek onjuist. Tijdens een rechtszaak aangespannen door een patiënt die getroffen was door een ernstige bijwerking, narcolepsie, kwam aan het licht dat fabrikant GlaxoSmithKline van het pandemische influenzavaccin Pandemrix®, al in 2009 ruim 3000 meldingen over meer of minder ernstige bijwerkingen had gekregen die het niet met het publiek had gedeeld.14 Het ging onder meer om narcolepsie en ernstige allergische reacties waaronder anafylaxie wat soms dodelijk kan verlopen.

Ik heb in mijn boek Griep gesteld dat opnieuw de vraag aan de orde is wanneer gegevens over bijwerkingen met het publiek worden gedeeld, wie daar verantwoordelijk voor is, en of het een plicht van de overheid is.15 In dit verband is duidelijk dat de overheid een actieve informatieplicht heeft.

Op de website van Lareb lezen we dat ‘…de goedgekeurde vaccins veilig zijn. Voor coronavaccins gelden dezelfde strenge eisen als voor andere vaccins. De coronavaccins zijn in grote groepen mensen getest, waarbij de veel voorkomende bijwerkingen goed in kaart zijn gebracht. Ook nadat vaccins zijn goedgekeurd, worden de bijwerkingen nog in de gaten gehouden. Net zoals bij andere vaccins is de kans op een ernstige of onbekende bijwerking erg klein, maar niet helemaal uit te sluiten. Als het vaccin op grote schaal gebruikt gaat worden kunnen eventueel nog nieuwe zeldzame bijwerkingen ontdekt worden.’

Ook lezen we dat er tot nu toe 87 meldingen van overlijden na vaccinatie met coronavaccins zijn gedaan. Het gaat daarbij om kwetsbare ouderen met ernstige onderliggende gezondheidsproblemen en/of een hoge leeftijd. Overlijden na vaccinatie betekent niet dat het overlijden is veroorzaakt door de vaccinatie, zo stelt Lareb. Bij het merendeel zijn de onderliggende gezondheidsproblemen de meest voor de hand liggende verklaring voor het overlijden. In een deel van de meldingen is er geen duidelijke verklaring voor het overlijden en de eventuele rol van de vaccinatie daarin. Het beeld van de klachten na de vaccinatie en/of de onderliggende gezondheidsproblemen is heel verschillend. Sommigen kregen in de dagen na de vaccinatie klachten die bekend zijn als bijwerkingen, zoals koorts, misselijkheid en algemeen niet lekker voelen. Deze klachten zijn op zichzelf niet de oorzaak van overlijden, maar kunnen bij enkele kwetsbare ouderen mogelijk wel hebben bijgedragen aan verslechtering van hun al fragiele gezondheidstoestand.

We lezen dus dat Lareb van mening is dat de onderzochte vaccins goed en veilig zijn en dat er dezelfde strenge eisen aan worden gesteld als aan andere vaccins. Dat is onjuist, want een deel van het onderzoekstraject is niet verricht of versneld uitgevoerd vanwege de ernst van de pandemie. Fabrikanten hebben een voorlopige handelsvergunning gekregen en moeten aanvullende gegevens overleggen. Overigens gaat Lareb niet over de veiligheid van de vaccins, dat is de taak van de EMA of het CBG. Lareb turft alleen de bijwerkingen na de registratie. Verder lezen we niet hoe de gemelde bijwerkingen zijn geanalyseerd, volgens welke methode en hoe Lareb bepaald heeft dat de sterfgevallen niet causaal zijn gerelateerd aan de vaccins. Essentiële informatie ontbreekt dus.

Het is overigens wel goed voorstelbaar dat fragiele ouderen reageren met koorts en algemene reacties na een vaccinatie en dat ze dat een laatste duwtje geeft. Dat is een reden om terughoudend te zijn met het vaccineren van kwetsbare ouderen.16

Er speelt bij het beoordelen van bijwerkingen nog een ander aspect een rol en dat ligt gevoelig. Artsen worden opgeleid met het idee dat medicijnen en vaccins een belangrijk therapeutisch instrument zijn en ze schrijven dan ook veel medicijnen voor. Maar artsen zijn ook opgeleid met het idee dat een patiënt wel eens sterft door een medicijn, medicijnen zijn nooit helemaal veilig. Zo ben ik ook opgeleid en ik hoor artsen dergelijke uitspraken nog steeds doen.

Op de website van het CBG lezen we dat inmiddels op Europees niveau is begonnen met het bestuderen van de effectiviteit, het aantal vaccinaties en de veiligheid van de vaccins in de gebruiksfase.17 Dit gebeurt op verzoek van het EMA: Nederlandse onderzoekers werken hierbij samen met 22 internationale organisaties (waaronder het RIVM, Bijwerkingencentrum Lareb en het PHARMO instituut). Grote aantallen gegevens uit de gezondheidssystemen van verschillende landen worden samengebracht en geanalyseerd in één internationale databank.

Beschouwing

De grote onderzoeken met de coronavaccins hebben hun resultaten gepubliceerd  gemiddeld 2 maanden na de vaccinaties. Dit betekent dat we alleen geïnformeerd zijn over de korte termijnbijwerkingen. De volledige resultaten van de onderzoeken worden, zo geven fabrikanten aan, gepubliceerd als de onderzoeken zijn afgerond, dat is pas over twee jaar. Tot die tijd zijn we aangewezen op tussentijdse analyse van die onderzoeken, zo die al worden verricht en gepubliceerd, op meldingen bij bijwerkingencentra en op analysen van onafhankelijke onderzoekers. Op de meldingen bij bijwerkingencentra ben ik hierboven al ingegaan. De analysen van onafhankelijke onderzoekers en organisaties zijn onder meer het Centrum voor Evidence Based Medicine en de International Society of Drug Bulletins, en individuele onderzoekers. Er zijn diverse verzoeken gedaan bij fabrikanten en de EMA om de ruwe onderzoeksgegevens ter beschikking te stellen van onafhankelijke onderzoekers. Hierop is tot nu toe geen reactie gekomen. Hoopvol is dat de Europese Ombudsman zich ook hiermee bezig is gaan houden.

De mededeling op de website van het CBG dat wordt samengewerkt met andere organisaties om de veiligheid en effectiviteit van de vaccins in de gebruiksfase te onderzoeken, stelt mij niet gerust. Dat komt omdat een groot deel van die organisaties banden heeft met de farmaceutische en vaccinindustrie. Wat we willen weten is wat de resultaten van de in gang gezette onderzoeken van de drie grote vaccins opleveren. Daar was primair op ingezet door de overheid. Nu heeft het er alle schijn van dat dit traject voorlopig geen nieuwe gegevens oplevert, maar dat we genoegen moeten nemen met minder sterk wetenschappelijk bewijs.

We maken onderscheid tussen ernstige en niet-ernstige bijwerkingen. Niet-ernstige bijwerkingen betreffen klachten, zoals koorts, spierpijn, malaise, hoofdpijn en ziekzijn. Deze zijn voorbijgaand, kunnen vervelend zijn en mensen kunnen hun dagelijks werk niet verrichten en blijven liever in bed. Vervelend, maar niet ernstig. We weten hierbij overigens niet wat de late gevolgen van deze reacties zijn.

Ernstige bijwerkingen zijn het oplopen van andere aandoeningen, zoals neurologische, allergische of anafylactische reacties, blijvende invaliditeit en overlijden. Deze bijwerkingen moeten worden afgezet tegen de gevolgen van in dit geval de pandemie. De overheid wil de pandemie bestrijden en het aantal doden door het virus beperken. Individuen stellen zich de vraag welk risico ze lopen op ernstige bijwerkingen en overlijden. Daarmee blijft de vraag of de ernst van de ziekte het waard is dat een deel van de gezonde bevolking mogelijk overlijdt aan de gevolgen van de vaccinaties of er ernstige bijwerkingen aan overhoudt. Dit is een belangrijke vraag met vele dimensies die ik hier niet zal bespreken, maar die bij de individuele afweging al dan niet een vaccin te nemen kan worden meegenomen.

Voor het bepalen van causale relaties tussen (ernstige) bijwerkingen en coronavaccins is de Naranjo-score niet goed toepasbaar. Het wachten op de resultaten van de langlopende vaccinonderzoeken met al dan niet statistisch significante verschillen met placebo is uiteraard niet acceptabel, zeker waar het sterfgevallen betreft. De criteria van Bradford Hill kunnen een aanwijzing geven voor een mogelijke relatie. Maar Lareb en EMA zijn niet in staat causale relaties tussen vaccins en ernstige bijwerkingen vast te stellen. Dat heeft te maken met de aard van de meldingen en de onomkeerbaarheid van de bijwerkingen, maar ook met juridische aansprakelijkheid.

Van essentieel belang voor het beantwoorden van deze vraag is dat bijwerkingen goed worden gesignaleerd en geregistreerd. En daar schort wel het een en ander aan. Artsen hebben vaak geen tijd en zin om dergelijke meldingen te doen, ze hebben het al druk genoeg. Uiterst vervelend omdat bijwerkingencentra vrijwel volledig afhankelijk zijn van de passieve meldingen van artsen en ook patiënten. De actie van Lareb waarbij een beperkt aantal gevaccineerden wordt gevraagd vragenlijsten in te vullen, veranderd daar weinig aan.

Het is dan ook heel erg moeilijk om de waarde van de meeste krantenartikelen over bijwerkingen, waar informatie veelal wordt ontleend aan bovengenoemde bronnen die om allerlei redenen niet het volledige beeld kunnen laten zien, in te schatten. Hetzelfde geldt voor uitspraken van bijwerkingencentra die niet-controleerbaar en niet-transparant zijn en die geen causale relaties kunnen onderbouwen. Als burger wil je eerst weten hoeveel kans je maakt op ernstige bijwerkingen na vaccinatie. Zeker als je een gezonde adolescent of volwassenen bent met vrijwel geen kans op ziekte. Dit zijn individuele afwegingen.

Reageren? Ga hierover het gesprek aan op sociale media of stuur een mail naar info@overnu.nl. Deel het artikel met de social buttons. 

Literatuur.

  1. Polack FP, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-15.
  2. Voysey M, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2 an interim analysis of four randomized controlled trials in Brazil, South Africa and the UK. Lancet 2021;397:99-111.
  3. Baden LR, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med 2021;384:403-16.
  4. Comirnaty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside-modified) (europa.eu)
  5. COVID-19 Vaccine Moderna 5791 – Product Information final (v14) (europa.eu)
  6. COVID-19 Vaccine AstraZeneca UK (publishing.service.gov.uk)
  7. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. The Cochrane HPV vaccine review was incomplete and ignored important evidence of bias. BMJ Evid Based Med 2018;23:165-168.
  8. Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan C. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014;348:g2545.
  9. Bijl D. Naranjoscore: beoordeling oorzakelijk verband bijwerkingen. Geneesmiddelenbulletin 2011;45:132.
  10. Naranjo CA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-245.
  11. http://www.who.int/hiv/topics/pharmacovigilance/6_causality.pdf.
  12. Bradford Hill-criteria – Bradford Hill criteria – qaz.wiki
  13. Dick Bijl. Het pillenprobleem [herziene uitgave]. Amsterdam: AUP, 2020.
  14. Doshi P. Pfizer and Moderna´s ´95% effective vaccines – we need more details and the raw data. BMJ 2021: Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data – The BMJ
  15. Dick Bijl. Griep. Prikken, slikken of heel voorzichtig nietsdoen. Utrecht: De Graaff, 2020.
  16. Jannes van Roermund. Vraagteken bij prik zwakke oudere. Telegraaf 26 januari 2021.
  17. Coronavaccins | Vaccinaties | College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (cbg-meb.nl)

Over de schrijver

Dick Bijl

Dick Bijl is oud-huisarts en epidemioloog. Hij is president van de International Society of Drug Bulletins en was jarenlang hoofdredacteur van het Geneesmiddelenbulletin, een tijdschrift dat onafhankelijk nieuwe farmaceutische producten evalueert voor artsen en apothekers. Bijl schreef meerdere boeken, zoals Het Pillenprobleem en Griep – prikken, slikken of heel voorzichtig niets doen?. Hij promoveerde in 2006 aan de Universiteit van Amsterdam.