In een aantal artikelen bespreek ik het onderzoek van André Knottnerus dat ten grondslag lag aan de uitbreiding van de indicatie van de griepprik. De bespreking is ontleend aan mijn in 2020 verschenen boek Griep | Prikken, slikken of heel voorzichtig niets doen. Dit is het eerste deel van deze reeks.
Het Nederlandse onderzoek van Theofiel Govaert en André Knottnerus dat ten grondslag lag aan indicatie-uitbreiding van de griepprik, was een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek in huisartsenpraktijken naar de werkzaamheid van griepvaccinatie bij personen van 60 jaar en ouder. De deelnemers behoorden niet tot de toen geldende hoog-risicogroepen. Dat waren destijds in het griepseizoen 1991-1992 alleen patiënten met hart- of longaandoeningen, suikerziekte, chronische nierinsufficiëntie en chronische stafylokokkeninfectie.
Het vaccin was samengesteld op grond van de adviezen van de WHO en was gericht tegen vier typen griepvirussen. De belangrijkste eindpunten van het onderzoek waren griepachtige aandoeningen tot vijf maanden na de vaccinatie, griep zoals gerapporteerd door deelnemers in vragenlijsten tien weken en vijf maanden na vaccinatie, en serologisch bevestigde griep (viervoudige stijging van anti lichamen).
De gevaccineerde groep kreeg met 4% statistisch significant minder vaak serologisch bevestigde griep dan de placebogroep met 9%. Het voorkomen van nieuwe gevallen van klinische griep naar het oordeel van de huisartsen was respectievelijk 2% en 3%.
Het effect was het sterkst voor de combinatie van de eindpunten serologische en klinische griep. De onderzoekers concludeerden dat griepvaccinatie het optreden van serologische en klinische griep kan halveren. Het onderzoek is gepubliceerd in 1994 en werd en wordt door de Gezondheidsraad gebruikt als bewijs voor de werkzaamheid van griepvaccinatie bij ouderen.
In 1996 heeft in de American Medical Association uitvoerig overleg plaatsgehad tussen onderzoekers, epidemiologen, redacteuren en statistici over de wijze waarop medisch-wetenschappelijk onderzoek en in het bijzonder gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd en gerapporteerd moet worden. De resulterende CONsolidation of the Standards Of Reporting Trials (CONSORT)-verklaring geldt sindsdien als richtlijn voor de rapportage van gerandomiseerd onderzoek.
Om tot een wetenschappelijke plaatsbepaling van het Nederlandse onderzoek uit 1991-1992 te komen, toets ik het artikel van Govaert en Knottnerus aan die belangrijke CONSORT-beoordelingscriteria. Daarbij de kanttekening dat afgezet tegen de kennis van nu ook andere aspecten van dit onderzoek de toets der kritiek niet kunnen doorstaan. Deels komt dat doordat de inzichten in onderzoeksmethodologie zijn verbeterd.
Controlelijst bij rapportage van een gerandomiseerd klinisch onderzoek
TITEL: geef aan dat het om een gerandomiseerd onderzoek gaat
SAMENVATTING: gebruik een gestructureerde vorm
INLEIDING:
- beschrijf de aan het onderzoek voorafgaande hypothesen, klinische doelen en voorziene analyse van subgroepen of variabelen
METHODEN:
protocol, beschrijf
- welke populatie zou worden onderzocht, met de in- en uitsluitcriteria
- welke interventies zouden worden uitgevoerd en wanneer
- primaire en secundaire onderzoeksuitkomsten, welke verschillen in uitkomstmaten minimaal werden geacht en hoe groot de onderzoeksgroep minimaal diende te zijn
- welke statistische methoden werden gebruikt en waarom, of het ‘intention-to-treat’-principe werd gehanteerd
- afspraken over omstandigheden waarbij het onderzoek voortijdig zou moeten worden afgebroken en het tijdstip van interimanalysen
wijze van randomisatie, beschrijf
- de wijze van randomisatie (per patiënt, per groep, per geografisch gebied)
- hoe het randomisatieschema werd gemaakt
- wanneer randomisatie plaatsvond en hoe de indeling verborgen werd gehouden
- hoe degenen die de randomisatie uitvoerden, gescheiden waren van degenen die het onderzoek uitvoerden
wijze van maskeringen blindering, beschrijf
- hoe medicatie werd toegediend (bijvoorbeeld infuus, tabletten, capsules)
- hoe er zorg voor werd gedragen dat de medicatie in de verschillende behandelingsgroepen identiek was (uiterlijk, kleur, smaak)
- de wijze van gecodeerde toediening aan de deelnemers, wie het beheer van de codering voerde en welke procedure werd gevolgd bij het verbreken van de code
- op welke gronden werd aangenomen dat de blindering succesvol was geweest voor de deelnemers, de onderzoekers, degenen die de resultaten verzamelden en beoordeelden en degenen die de uitkomsten analyseerden
RESULTATEN
deelnemers
- geef een stroomdiagram waarin alle deelnemers worden aangegeven, het aantal deelnemers dat gerandomiseerd werd en de momenten waarop zij in het onderzoek werden opgenomen, het aantal uitvallers en het aantal dat het onderzoek volbracht, de interventies en metingen per gerandomiseerde groep
analyse
- noem de effecten van de interventie op de primaire en secundaire onderzoeksuitkomsten; omschrijf daarbij de mate van nauwkeurigheid (met een betrouwbaarheidsinterval)
- geef de uitkomsten zo mogelijk in absolute getallen (bv. 10/20, niet slechts 50%)
- geef voldoende gegevens en tevens voldoende inzicht in de gebruikte statistische analyse zodat het mogelijk is de gegevens en de uitkomsten na te rekenen
- vermeld voor elke onderzoeksgroep de prognostische variabelen en de wijze waarop getracht is deze te interpreteren en ervoor te corrigeren
- geef aan hoe vaak is afgeweken van het onderzoeksprotocol en wat daar de oorzaken van geweest zijn
BESCHOUWING
- geef een expliciete interpretatie van de onderzoeksresultaten; noem mogelijke oorzaken van bias en onnauwkeurigheden (interne validiteit) en beschrijf de externe validiteit, waar mogelijk kwantitatief
- geef aan wat de betekenis is van de gevonden uitkomsten in het licht van de tot alle op het moment van onderzoek beschikbare kennis
Onderzoeksvraag en eindpunten (punten 1 t/m 4 in de controlelijst van CONSORT)
Er wordt geen onderzoeksvraag geformuleerd in het artikel van Govaert en Knottnerus , en evenmin worden primaire en secundaire eindpunten genoemd (punten 2 t/m 4). Hierdoor wordt niet duidelijk of de gevonden effecten op eindpunten vooraf of achteraf zijn geformuleerd.
Eindpunten dienen vooraf te worden gedefinieerd om te voorkomen dat slechts uitkomsten die alleen of vooral statistisch significante eindpunten zijn, worden gepubliceerd. In de inleiding van het artikel wordt opgemerkt dat de invloed van de risicostatus op het effect van vaccinatie zal worden bepaald en dat dit uiteindelijk in onvoldoende mate is gebeurd.
De mogelijkheid bestaat dus dat er sprake is geweest van een onderzoeksvraag die uitgebreider was dan de in het artikel gepresenteerde analysen en uitkomsten. In het artikel worden de resultaten van alle risicopatiënten bij elkaar gevoegd zonder onderscheid te maken tussen de verschillende risicogroepen.
Deel 2 van deze serie verschijnt morgen.
